Clorhexidina.
Abril de 2013
Generalidades y aplicación en control de infecciones.
Autor: Nicolás Antonio Di Lalla, Lic. en Cs. Químicas (UBA) MN 9833, Responsable de Control de Calidad e Investigación y Desarrollo.
Historia
La clorhexidina (CH) fue sintetizada en 1950 en los laboratorios de ICI (UK) cuando se buscaba un agente antimalárico similar al Proguanil.
Se halló que la CH tiene alta actividad antibacteriana, además de baja toxicidad en mamíferos, y una buena afinidad con la piel y membranas mucosas. Todas estas propiedades condujeron al desarrollo y aplicación de la CH como antiséptico para piel y mucosas, para aplicar en heridas leves, y para uso odontológico. La CH se utilizó también como conservante de medicamentos, especialmente en gotas oftálmicas; además se ha utilizado como desinfectante en superficies inanimadas e instrumental.
Química de la clorhexidina
La CH es 1,6-di(4-clorofenil biguanido) hexano.
Estudios realizados en 1954 (Davies et al.) han confirmado que este compuesto, con un solo cloro como sustituyente de los anillos aromáticos, tiene la mayor actividad dentro del grupo de las biguanidas que fueron postuladas, sintetizadas y ensayadas. La CH es una base fuerte prácticamente insoluble en agua (0.008% p/v a 20ºC) que reacciona con ácidos para formar sales del tipo RX2 (X: cloruro, acetato, sulfato, etc.). Las solubilidades de estas sales son muy variadas, en general puede afirmarse que las sales derivadas de aniones inorgánicos (cloruro, nitrato, carbonato, sulfato) son muy poco solubles (< 0,05% p/v), en cambio las sales de aniones orgánicos son más solubles (>1%) El digluconato de clorhexidina (DGCH) presenta un caso particular, debido a la gran cantidad de grupos –OH que contiene la molécula del ácido glucónico (CH2OH-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-COOH), se solvata muy efectivamente en agua resultando en una solubilidad excepcionalmente alta de c.a. 20% p/v. El DGCH no puede aislarse puro como sólido y se comercializa en solución acuosa al 20%, constituyendo la forma más común de presentación de la CH para la elaboración de productos medicinales, de higiene personal y desinfectantes. La CH se comporta como tensioactivo moderado en solución acuosa, su concentración micelar crítica es de 0,01% p/v para diacetato a 25ºC. Las soluciones acuosas de CH tienen su máxima estabilidad a pH 5,0 – 8,0, a pH>8,0 la CH precipita como hidróxido, y a pH<5,0 ocurre pérdida de actividad ya que se vuelve menos estable. La hidrólisis de CH, que genera p-cloroanilina, es insignificante a temperatura ambiente pero importante a altas temperaturas o pH extremo ácido o básico.
Compatibilidades químicas
La molécula de CH es catiónica, y por lo tanto es de esperar que sea compatible con otros compuestos del mismo tipo (cetrimida, cloruro de benzalconio, etc.); en algunos casos debe prestarse atención a las proporciones de ambos compuestos y al contraión del segundo compuesto que pudiera interactuar y precipitar la CH. En general la CH no presenta incompatibilidades con tensioactivos noiónicos. La CH es incompatible con aniones inorgánicos, aun a muy bajas concentraciones, debido a la insolubilidad de las correspondientes sales como ya se ha mencionado.
Esto explica la necesidad de utilizar agua deionizada para la elaboración de lociones y jabones de clorhexidina.
La incompatibilidad se extiende a aniones orgánicos tales como jabones y tensioactivos aniónicos (alquil y lauril sulfonatos, alquil sulfatos, etc.) ampliamente utilizados en formulaciones de higiene personal, además de algunos espesantes como derivados de celulosa y alginatos, y la mayoría de los colorantes que tienen comportamiento aniónico. Este tipo de incompatibilidad a veces no se manifiesta en el aspecto del producto, pero se observa una significativa disminución de la actividad antimicrobiana debida a la inclusión de la CH en micelas del tensioactivo aniónico.
Efecto del pH sobre la actividad
La actividad antimicrobiana de la CH es pH-dependiente, el rango óptimo de actividad (pH 5,5 a 7,0) coincide el pH de la superficie corporal y tejidos (piel y mucosas); aun así se sabe que distintos microorganismos presentan rangos de sensibilidad a la CH en función del pH del medio, St. aureus y E. coli son más sensibles que Ps. aeruginosa.
Comportamiento de la CH frente a los colorantes
Entre los colorantes permitidos para aplicaciones farmacéuticas y de higiene personal sólo algunos pocos son adecuados para colorear productos que contienen CH, son de tipo aniónico y por lo tanto incompatibles químicamente. Si estos colorantes son utilizados en las concentraciones mínimas para colorear productos a fines estéticos o de marketing, en general no generan problemas de
estabilidad visibles en el producto terminado como turbiedad o aparición de precipitado; los ensayos de estabilidad requeridos para su registro suelen dar resultados satisfactorios en condiciones controladas por espacio de 2 años. Distinto es el caso de soluciones preparadas a base de CH con las que se pretende teñir el área tratada, muy pocos colorantes pueden dar tinción visible
sobre la piel, la concentración del mismo en el producto deberá ser elevada; cuando la concentración del colorante aumenta, se alcanza el punto de insolubilización del complejo CH-colorante y se produce la precipitación del mismo. Este proceso puede ser muy lento pero una vez iniciado es irreversible, el mismo conduce a la separación de una fase de cristales insolubles y una visible pérdida de color del producto. El precipitado arrastra parte de la CH, con lo cual se pierde actividad antimicrobiana del preparado. Por esta razón no es viable la preparación
de lociones concentradas de CH para tinción de piel; si se requiere esta condición debería prepararse en el momento de uso, mezclando la loción con un pequeño volumen de solución concentrada del colorante y sólo podría usarse en el plazo de uno o dos días luego de su preparación, aunque no se evidencie ningún cambio en su aspecto.
Consideraciones sobre materiales de los envases
Las características de los envases y el material del que están elaborados se deberán tener en cuenta cuando se elaboran productos con CH, el vidrio, los plásticos polietileno y propileno de alta densidad (HDPE y HDPP) son adecuados; otros plásticos deberán ser evaluados en cuanto a su absorción de activo en tiempos prolongados. Deben evitarse tapones de corcho pues este material por su alto contenido de taninos inactiva a la CH.
Actividad antibacteriana de la CH
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la CH fue reseñado por Woodcock en 1988. A bajas concentraciones la CH funciona como bacteriostático, a concentraciones mayores se comporta como bactericida; los niveles de diferenciación pueden variar de una especie a otra. El proceso letal para el microorganismo involucra varios cambios a nivel citológico y fisiológico, algunos de los cuales son reversibles y que conducen a la muerte de la célula. La secuencia ha sido descripta de la siguiente manera:
1- Rápida atracción hacia la célula bacteriana
2- Adsorción fuerte y específica hacia compuestos con grupos fosfato en lasuperficie bacteriana.
3- Debilitamiento de los mecanismos de exclusión de la pared celular bacteriana.
4- Atracción hacia la membrana citoplasmática.
5- Pérdida de componentes citoplasmáticos de bajo peso molecular (por ej. iones potasio) e inhibición de enzimas asociadas a membrana como adenosil fosfatasa.
6- Precipitación en citoplasma por formación de complejos con entidades fosfatadas tales como adenosin trifosfato (ATP) y ácidos nucleicos.
Las primeras etapas se consideran reversibles, cuando ocurre pérdida de material citoplasmático el proceso se vuelve irreversible. Los niveles de CH tales que pueden producir ataque a los ácidos nucleicos y enzimas varias se consideran de efecto bactericida.
Espectro de acción
Existen muchos métodos para determinar la efectividad de un bactericida, según tipo de microorganismo utilizado, técnica in vivo o in vitro, condiciones del ensayo, tamaño del inóculo etc., se obtienen resultados con leves diferencias. En general hay acuerdo entre varios autores que la CH es:
a) Más activa frente a microorganismos Gram positivos que Gram negativos.
b) Algunas especies de Pseudomonas y Proteus son relativamente resistentes.
c) Es más activa frente a Staphylococcus aureus sensible a meticilina que frente a SARM (Staphylococcus aureus resistente a meticilina).
d) Tiene buena actividad sobre los anaerobios facultativos y algunos hongos como Candida albicans y dermatofitos.
e) No es esporicida a temperatura ambiente, aunque inhibe el crecimiento de las esporas y es capaz de matarlas a altas temperaturas.
f) No actúa sobre los virus sin cubierta (como Rotavirus, Adenovirus y Poliovirus), sin embargo inactiva a los que presentan cubierta lipídica, entre ellos el HIV, los Herpesvirus y los Influenzavirus.
g) Actúa como bacteriostático sobre las Mycobacterias pero se observan grandes resistencias.
Aplicaciones clínicas y efectividad de la CH
Las soluciones jabonosas de CH son ampliamente utilizadas para el lavado antiséptico con muy buena aceptación de cirujanos y enfermeras, así como también para el baño pre-quirúrgico de los pacientes. Por otro lado, también con buena aceptación en ámbitos hospitalarios, se utilizan lociones hidroalcohólicas de CH con emolientes para la antisepsia de manos. Se utilizan lociones hidroalcohólicas de CH como sanitizantes de piel para la antisepsia previa a procedimientos quirúrgicos. La actividad bactericida de lociones hidroalcohólicas con CH supera a productos
similares basados en yodo-povidona, triclosán y paraclorometaxilenol (PCMX), ya sea por su mayor espectro de actividad, que incluye a varios gram-negativos, así como su alta persistencia en la piel, que produce efecto residual luego del tratamiento, además tiene toxicidad relativamente baja por su escasa absorción.
La CH se utiliza para formular enjuagues bucales antisépticos post-operatorios o para tratar infecciones, normalmente contienen 0,12% p/v de DGCH, éstos deben ser indicados por un profesional, y no se recomiendan por períodos muy prolongados porque pueden deteriorar el esmalte dental. En urología se utilizan soluciones diluidas de DGCH, sin tensioactivo, para prevenir
infecciones en pacientes con catéteres. La CH se ha utilizado con éxito, desde la década de 1950, en concentraciones de 0,05% para la antisepsia en partos y al 0,2% en lavados vaginales para prevenir colonización de Streptococcus B en neonatos. Trabajos recopilados en 1973 (Byatt & Henderson) han demostrado que las soluciones jabonosas con 4% de CH son muy efectivas para la reducción de recuento bacteriano en perineo.
Precauciones en el uso de la CH
La CH no debe utilizarse en la preparación pre-quirúrgica de la piel de la cara y la cabeza. Debe evitarse el contacto con las meninges. Las jeringas de utilización intrarraquídea que hayan estado en contacto con soluciones de CH deben enjuagarse con agua estéril o con solución salina. Debe evitarse el contacto con los ojos, en caso que se produzca accidentalmente, han de lavarse inmediatamente con abundante agua. No se recomienda utilizar enjuagues bucales con CH por más de seis meses continuados. La CH no debe ser instilada en el oído medio, pues puede producir sordera a causa de su ototoxicidad. Si se utiliza CH para reducir la colonización bacteriana de cordón umbilical debe tenerse en cuenta que puede incrementarse el tiempo de desprendimiento del
mismo. Al blanquear ropa que ha estado en contacto con CH debe evitarse el cloro (hipoclorito, lavandina, etc.). La CH es fuertemente adsorbida por las fibras textiles y cuando se trata con cloro se forman compuestos de oxidación muy oscuros que quedan fijados en forma irreversible al tejido. Para prevenir este problema puede emplearse como blanqueador perborato sódico en lugar de cloro.
